_edited.jpg)
Hücresel onkogenlerin aktivasyonu, tümör gelişiminde rol oynayan iki farklı genetik değişiklik tipinden sadece birini temsil eder; diğeri ise tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonudur. Onkogenler, gen ekspresyonunu artıran veya onkogen kodlu proteinlerin kontrolsüz bir şekilde aktivitesine yol açan genetik değişikliklerin bir sonucu olarak anormal hücre proliferasyonunu yönlendirir. Tümör baskılayıcı genler, normalde hücre proliferasyonunu ve tümör gelişimini inhibe etmek için hareket eden hücre büyüme kontrolünün karşı tarafını temsil eder. Birçok tümörde, bu genler kaybolur veya inaktive olur, böylece hücre proliferasyonunun negatif düzenleyicilerini ortadan kaldırır ve tümör hücrelerinin anormal proliferasyonuna katkıda bulunur.
Â
Tümör baskılayıcı genlerin aktivitesine ilişkin ilk anlayış, 1969'da Henry Harris ve meslektaşları tarafından başlatılan somatik hücre hibridizasyon deneylerinden geldi. Normal hücrelerin tümör hücreleriyle füzyonu, her iki ebeveynden kromozomları içeren hibrit hücreler verdi. Çoğu durumda, bu tür hibrit hücreler hayvanlarda tümör oluşturma yeteneğine sahip değildi. Bu nedenle, normal hücre ebeveyninden türetilen genlerin, tümör gelişimini inhibe etmek (veya bastırmak) için hareket ettiği ortaya çıktı. Bununla birlikte, bu genlerin moleküler düzeyde tanımlanması, farklı bir yaklaşımdan gelmiştir.
* Aşağıda vereceğim resimde normal hücre ve kanserli hücrenin birleşimini göreceksiniz.
**İlk tümör baskılayıcı gen , nadir görülen bir çocukluk çağı göz tümörü olan retinoblastom çalışmalarıyla tanımlandı. Hastalık erken teşhis edildiği takdirde retinoblastom başarılı bir şekilde tedavi edilebilir hale gelmiştir. Ve birçok hasta hayatta kalarak aile sahibi olur. Sonuç olarak, bazı retinoblastom vakalarının kalıtsal olduğu kabul edildi. Bu durumlardan, etkilenen bir ebeveynin çocuklarının yaklaşık %50'si , tümör gelişimine duyarlılık kazandıran tek bir baskın genin Mendel iletimi ile tutarlı olarak retinoblastom geliştirildiği görülmüştür.
Retinoblastoma duyarlılığı baskın bir özellik olarak aktarılsa da, duyarlılık geninin kalıtımı normal bir retina hücresini bir tümör hücresine dönüştürmek için yeterli değildir. Bir hastadaki tüm retina hücreleri duyarlılık genini miras alır, ancak bu hücrelerin yalnızca küçük bir kısmı tümörlere yol açar. Bu nedenle, tümör gelişimi, tümör duyarlılığının kalıtımının ötesinde ek olaylar gerektirir. 1971'de Alfred Knudson, retinoblastom gelişiminin, homolog kromozomlarda bulunacak olan tümör duyarlılık geninin (Retinoblastoma tümör baskılayıcı gen) her iki fonksiyonel kopyasının kaybına karşılık geldiği bilinen iki mutasyon gerektirdiğini öne sürdü. Normal bir diploid hücrenin Kalıtsal retinoblastomda, Rb'nin bir kusurlu kopyası genetik olarak aktarılır. Bu tek Rb kopyasının kaybı, tümör gelişimini tetiklemek için tek başına yeterli değildir, ancak retinoblastoma , kalan normal Rb alelinin kaybına yol açan ikinci bir somatik mutasyonun bir sonucu olarak bu bireylerde hemen hemen her zaman gelişir . Kalıtsal olmayan retinoblastom, aksine, gelişimi aynı hücrede Rb'nin her iki normal kopyasını inaktive etmek için iki bağımsız somatik mutasyon gerektirdiğinden nadirdir.
** Aşağıda vereceğim şekilde, Retinoblastom gelişimi sırasında Rb mutasyonlarının ; Kalıtsal retinoblastomda, Rb geninin ( Rb - ) kusurlu bir kopyasını görmekteyiz, etkilenen ebeveynden miras alınır. Retina hücresindeki tek normal Rb + kopyasını inaktive eden ikinci bir somatik mutasyon daha sonra retinoblastom gelişimine yol açar. Kalıtsal olmayan durumlarda, iki normal Rb + geni kalıtsaldır ve retinoblastom, ancak iki somatik mutasyon aynı hücrede her iki Rb kopyasını da etkisiz hale getirirse geliştiği görülmüştür.
Rb geninin tümörijenezin negatif düzenleyicisi olarak fonksiyonel doğası, başlangıçta kromozom morfolojisinin gözlemleriyle belirtilmiştir. Bazı retinoblastomlarda görünür kromozom 13q14 delesyonları bulundu, bu da Rb geninin kaybının (aktivasyondan ziyade) tümör gelişimine yol açtığını düşündürdü Gen haritalama çalışmaları ayrıca, tümör gelişiminin, tümör baskılayıcı gen olarak Rb'nin işlevi ile tutarlı olarak, tümör hücrelerinde normal Rb alellerinin kaybından kaynaklandığını göstermiştir. 1986'da Rb geninin moleküler bir klon olarak izolasyonu daha sonra kesin olarak kanıtlanmıştır. Rb, retinoblastomlarda sürekli olarak kaybolur veya mutasyona uğrar. Gen transferi deneyleri ayrıca, normal bir Rb geninin retinoblastom hücrelerine dahil edilmesinin, tümörijenisitelerini tersine çevirdiğini ve Rb'nin bir tümör baskılayıcı olarak aktivitesi için doğrudan kanıt sağladığını göstermiştir.
Rb , nadir görülen bir çocukluk kanserinde tanımlanmış olmasına rağmen , yetişkinlerde daha sık görülen bazı tümörlerde de rol oynar. Özellikle, klonlanmış genin çalışmaları, Rb'nin birçok mesane, meme ve akciğer karsinomunda kaybolduğunu veya inaktive olduğunu ortaya koymuştur. Rb tümör baskılayıcı genin önemi böylece retinoblastomun ötesine uzanır ve görünüşe göre daha yaygın insan kanserlerinin önemli bir bölümünün gelişimine katkıda bulunur. Ek olarak, bu bölümde daha önce belirtildiği gibi, Rb proteini, birkaç DNA'nın onkogen proteinleri için kilit bir hedeftir. Rb' ye bağlanan ve aktivitesini inhibe eden SV40, adenovirüsler ve insan papilloma virüsleri dahil olmak üzere tümör virüsleri.. Bu virüsler tarafından transformasyon, en azından kısmen, Rb geninin mutasyonel inaktivasyonundan ziyade protein seviyesinde Rb'nin inaktivasyonundan kaynaklanır .
Aşağıda ki şekli incelediğimiz de, Rb'nin DNA tümör virüslerinin onkogen proteinleri ile etkileşimi. Birkaç DNA tümör virüsünün (örneğin, SV40 T antijeni) onkogen proteinleri, Rb proteinine bağlanarak ve onu inaktive ederek transformasyonu indüklediğini görmekteyiz.
Rb'nin bir tümör baskılayıcı gen olarak karakterizasyonu, birçok farklı insan kanserinin gelişimine katkıda bulunan ilave tümör baskılayıcı genlerin tanımlanması için prototip görevi gördü. Bu genlerin bazılarının benzer bir rol oynayan, ender kalıtsal kanser nedenleri olarak tespit edildi. Rb kalıtsal retinoblastomlarda. Diğer tümör baskılayıcı genler, kolon karsinomu gibi yetişkinlerin yaygın kalıtsal olmayan kanserlerinde sıklıkla silinen veya mutasyona uğrayan genler olarak tanımlanmıştır. Her iki durumda da, çoğu tümör baskılayıcı genin hem kalıtsal hem de kalıtsal olmayan kanser türlerinin gelişiminde rol oynadığı görülmektedir...
Aşağıda vereceğim şemada Tümör bastırıcı genleri göreceğiz.
Gen ----------→ Kanser Türü
APC ---------------→ Kolon/Rektum Karsinomu
BRCA1 ----------→ Meme ve Yumurtalık Kanserleri
BRCA2 ----------→ Meme Kanseri
DPC4 ------------→ Pankreas Kanseri
INK4 --------------→ Melanom, Akciğer Kanseri, Beyin Tümörleri, Lösemiler, Lenfomalar
MADR2 ---------→ Kolon/Rektum Karsinomu
NF1 ---------------→ Nörofibrosarkom
NF2 ---------------→ Meningiom
P53 ---------------→ Beyin Tümörü; Meme, Kolon/Rektum, Yemek Borusu
PTC ---------------→ Bazal Hücreli Karsinom
PTEN -------------→ Beyin Tümörü; Melanom; Prostat, Endometriyal, Böbrek Ve Akciğer Karsinomları
Rb ------------------→ Retinoblastom; Sarkomlar; Mesane, Meme Ve Akciğer Kanserleri
VHL ---------------→ Böbrek Hücreli Karsinom
WT1 --------------→ Wilms Tümörü
** Bir tümör baskılayıcı gen veya anti-onkogen , hücre bölünmesi ve replikasyonu sırasında hücreyi düzenleyen bir gendir . Bir tümör baskılayıcı gen mutasyona uğradığında, işlevinde bir kayıp veya azalma ile sonuçlanır. Diğer genetik mutasyonlarla birlikte bu, hücrenin anormal şekilde büyümesine izin verebilir ve bu sayede hücre kontrolsüz büyürse kanser olur.
Â
ANLAŞILIR ÖZET
Antionkogen’ler (Tümör Baskılayıcı Genler)
** Tümör baskılayıcı genler, hücre bölünmesini düzenleyen sistemin anahtar parçası olan bir proteinin üretimini yönetir. Tümör baskılayıcı protein, hücre bölünmesini kontrol altında tutmada rol oynar. Mutasyona uğradığında, bir tümör baskılayıcı gen işini yapamaz ve bunun sonucunda kontrolsüz hücre büyümesi meydana gelebilir. Bu durum kanserli hücrelerin gelişmesini önemli ölçüde durdurmaya yararlar.
** Anti-onkogenler, bir mutasyon sonucunda değiştirildiğinde veya etkisiz hale getirildiğinde, hücre büyümesini ve onarımını kontrol etmede daha az etkili olan proteinler üretirler. Buna hitaben kontrolsüz büyümeye ve kanserli tümörlerin gelişmesine yol açan hasarlı veya anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesine sebep olur. Oldukça teknik ve kafa karıştırıcı olan bu olguda hücreleri araba gibi düşünerek anlatacağım.
1- Her hücrenin bir hızlandırıcısı ve freni vardır. Normal arabalarda her ikisi de iyi çalışıyor olmalıdır ki, - istenildiği zaman gitsin istenildiği zaman dursun. Bu şekilde araba istikrarlı olur ve çarpmaz.
2- Kanser, genlerdeki bir dizi mutasyonla başlar. Genler, farklı işlevlere sahip proteinler yapmak için bir plan işlevi görür. Bazı mutasyonlar çok önemli değildir. Sessizce ilerlerler ve hiçbir şeyle uğraşmazlar. Bunlara yolcu mutasyonları denir. Sonra sürücü mutasyonlarına gelelim. Sürücü, çok hızlı veya çok yavaş gitmeye karar verebilir ve kanser hücrelerinin büyümesini sağlayan da bu sürücü mutasyonlarıdır.
3- Kanser, hızlandırıcı veya frenlerle ilgili problemlerle ilgili olabilir, ancak sıklıkla kanser gelişmeden önce hem onkogenlerde hem de tümör baskılayıcı genlerde hasar meydana gelir. Başka bir deyişle, gaz pedalı zemine yapışmalıdır ve frenler arızalanmalıdır.
4- Kanserin sıklıkla bir dizi farklı mutasyon gerektirmesi gerçeği, kısmen kanserin yaşlı insanlarda daha yaygın olmasının nedenidir. Daha fazla zaman daha fazla mutasyona izin verir.
** Bu araba benzetmesinde:
Onkogenler --------------→ Hızlandırıcıyı kontrol eden genlerdir.
Tümör baskılayıcı genler --------------→ Frenleri kontrol eder
Bu benzetmeyi, yukarıda listelenen farklı tümör baskılayıcı gen türlerine atıfta bulunarak kullanılmıştır.
Bu genlerden bazıları frene basmada kullanılır. Bazıları bozuk olan frenleri tamir eder. Bazıları ise arabayı çöplüğe çeker... :)
Â
** KAYNAKÇA **
https://www.genome.gov/genetics-glossary/Tumor-Suppressor-Gene
https://www.verywellhealth.com/what-are-tumor-suppressor-genes-2249209
Hücre Moleküler Yaklaşım / Geoffrey M. Cooper Kitabı